一、 ROC分析的基礎。

檢驗醫學的論文大題可以分為兩類，一類是方法學論文，只要是質量控制，方法學評價，對比等，另一類就是實驗室指標的應用，使用指標診斷疾病，觀察指標與疾病預后和病理分期的關系等。ROC分析的文章就屬于后者，其目的主要是評價某指標對某種疾病的診斷意義。如“AFP在肝癌診斷中的作用”，“CEA，NSE聯合診斷肺癌”等。
眾所周知，用單一實驗室指標去診斷疾病，單獨提高敏感性必然會降低特異性，反之亦然；換句話說，減少誤診必然增加漏診。比如，某醫師欲采用AFP診斷肝癌，該醫師制定的診斷標準是AFP大于10mmol/L，顯然按照此標準診斷肝癌，具有很高的敏感性，是不會漏診肝癌的的，因為幾乎所有的肝癌患者AFP都大于10 mmol/L。但是另一方面，依據此標準卻容易造成誤診，因為AFP大于10 mmol/L的病人中，除了肝癌還有肝炎和肝硬化等肝臟疾病。該醫師意識到這個問題后，將肝癌診斷標準從10 mmol/L提高到1000 mmol/L，并以此作為診斷肝癌的標準，顯然，以此為標準，自然是不會誤診病人，因為AFP大于1000 mmol/L幾乎就可以肯定是肝癌了。但是另一方面，卻增加了漏診，因為不是所有的肝癌患者AFP都大于1000 mmol/L的。由此可見，漏診和誤診之間是相互矛盾的，減少誤診必然以增加漏診為代價，減少漏診又必然以增加誤診為代價，敏感性與特異性始終是魚與熊掌不可兼得的矛盾。
那么該如何協調靈敏度和特異性呢？最好的方法就是做ROC分析（注意：ROC只是針對計量指標）。將病例組和與之難以鑒別診斷的疾病放在一起，采用需要研究的指標去診斷疾病，以1-特異度為橫坐標，敏感性為縱坐標。觀察指標變化時，敏感性與特異性的關系，繪制ROC曲線（具體程序都有SPSS完成）。然后根據曲線的結果對指標進行判斷。
ROC 有什么用途呢？大體上說，主要有以下幾種用途：1，判斷單一指標的診斷效力，曲線下面積越大，指標的診斷效力越大；2，比較不同指標的診斷效力。
不懂的再看看相關書籍。
________________________________________

二，  如何設計一個高質量的ROC分析
2．1．樣本例數的估計
大部分研究，在開展之前，一定要進行樣本數的估計，樣本量太少，統計效率低下，容易犯2類錯誤。樣本量太高，不僅造成經濟上的浪費，還增加了很多不可控制的因素，降低了實驗質量。國內部分醫務人員單純認為樣本量越大，研究結果越可靠，這是片面的。實際上，個人認為，一般研究，把樣本量控制在最小估計樣本量的上限再加20％就可以了（主要是在前瞻性的研究中防止脫落）。
樣本量的估計由于園子里無法打公式，我就不寫了，具體可以參考相關書籍。
2．2  對照組和實驗組的設置
一個實驗室指標，要不僅要強調其敏感性，還要強調其特異性，對照組的設置主要是為了體現指標的特異性，即鑒別診斷的能力?；诖?，對照組的設置應該是和疾病組癥狀相似，如果不采用實驗室診斷指標是很難進行鑒別的疾病。比如肝硬化和肝癌。國內部分文章，在設立對照組時加入了健康人群組，這是不科學的。因為健康人群和有疾病的人群通過癥狀體征基本就能鑒別，何需實驗室指標。當然，如果一個指標是很新穎的指標，或者無癥狀疾病的診斷（這類疾病很少），在首次或者最初的研究中可以加入健康對照組，以觀察疾病組和健康對照組之間是否具有差別，這是可以理解的，但是對于研究有明顯癥狀，可以輕而易舉和健康人區分的疾病，是不需要設立健康對照組的。實驗組和對照組應該充分體現在均質上面，就是不采用實驗室指標，光憑癥狀病史很難進行鑒別診斷的一類人群。最好的方法就是采用統一的納入標準。比如，欲使用AFP診斷肝癌，較好的納入標準就是將醫院所有年齡大于40周歲，有黃疸或者其它肝病癥狀，懷疑為肝癌患者的首診人群，至于納入研究的人群是肝癌還是其它良性肝病，先不用管，使用指標鑒別診斷就是。需要說明的是，具體的標準根據專業知識而定，上面列出的標準僅僅供參考。一個ROC研究質量的高低，在很大程度上取決于納入標準的科學性，這也是對研究者能力的考驗。
國內部分雜志甚至部分國外雜志，在納入研究對象的時候，僅僅說實驗組有多少名病例組成，對照組有**病**例，**病**例。這實際上是不科學的，或者不值得提倡的。比如同樣對RF診斷RA進行研究，某研究人員只是簡單交待對照組由強直性脊柱炎20例，系統性紅斑狼瘡30例組成――這很難反映這些疾病與肝癌是否需要鑒別，因為有的強直性脊柱炎和紅斑狼瘡因為癥狀比較典型，是不需要和RA進行鑒別的。同時還牽涉到另外一個問題，就是沒有對疾病進行病理分期。
很多指標，與疾病的病理分期有關。比如腫瘤標志物。也有的與疾病的病程密切相關，比如心肌損傷標志物。在對這一類指標進行研究時，一定要考慮疾病的分層。比如研究CK對AMI的診斷作用，一定要在納入標準中限制就診時間，比如規定本研究只納入急性胸痛后2小時內就診的人群，且都在一個時間段內（比如胸痛后3－4小時）進行檢測，當然，限制的時間越窄，研究質量越高，但是病例越少，研究難度越大，所以自己需根據研究能力，專業知識等決定納入標準。對于與病理分期有關的疾病，如果有足夠的病例進行分層，可以分層研究，如果沒有，應該交待病例構成，病例構成最好能接近實際情況（依據專業知識掌握），有的還可以根據專業進行其它基線特征的比較，比如：在AFP診斷肝癌的研究中，可以采用卡方檢驗對病例組和對照組的肝功能（分級）進行比較。實際上，在進行ROC分析前，最好比較兩組的其它指標是否均衡，若不均衡，那說明納入標準還不是很嚴謹，或者說明該指標也可以作為診斷指標，可將其也進行ROC分析。
國內多數論文不交待病例構成，沒有兩組其它特征的比較，甚至連基本的年齡，性別比較都沒有。讓讀者無法判斷兩組病例是否均質，該研究是否有意義。
需要說明的時，研究納入標準越嚴格，病例分層越細，研究質量越高，但是研究難度越大。具體需要達到什么樣的研究目的，有無必要進行分層和嚴格限制等，研究者根據實際情況而定。
2.3 實驗組一定要有金標準
所謂金標準，就是確診一個疾病的方法或者方案。對于實驗組病例的納入，一定要使用金標準確診。換句話說，納入實驗組的病例就應該是納入一個算一個。相反的，有時病例組要求不是太嚴格。
常用的確診方法，比如：RA，應采用1987年美國風濕病學會的診斷標準確診，腫瘤應根據病例確診，膽結石應該根據術中所見確診。具體的金標準可以參考各個專業的相關知識。國內多數ROC分析文章對金標準交待不明確，讓讀者無法判斷研究的質量。這是不嚴謹的表現。
2.4  ROC相關參數的解釋
由ROC曲線產生的參數較多，cut-off值，敏感性，特異性，曲線下面積（AUC），陽性預測值，陰性預測值，陽性似然比，陰性似然比，約登指數等。在進行專業解釋時，一般無需全部列出，但是cut-off值，敏感性，特異性，曲線下面積（AUC）是必須交待的。
國內部分論文在討論相關指標時，常犯的錯誤有：各個指標沒有可信區間，以樣本代替總體，簡單地認為AUC越大，診斷效力越高。有的甚至認為約登指數才是判斷診斷效力的關鍵，實際上約登指數只是對一個點而言，并不能反映指標的變化后，敏感性與特異性的變化，同時約登指數也只能初略地確定cut off。
在同一個試驗中比較兩種指標時，要得出單一指標的診斷效力高，一定要使用AUC比較，但是這個比較并不是簡單數值上的比較，而應該使用相關的統計方法。其方法比較繁瑣，建議找專業人士。關于敏感性和特異性的比較，也因該有相關的比較檢驗方法。因為我們研究的是樣本，存在抽樣誤差，不能用樣本代替總體進行討論。
同時AUC的取值是介于0.5和1之間的，不可能低于0.5，國內部分文章，在處理某些降低才具有意義的指標時，受定式思維的影響，居然出現了AUC小于0.5。純屬無稽之談。
講個例子，某人喜歡預測別人生男孩還是生女孩，如果預測的情況90％都是正確的，那可以說某人預測得比較準，如果某人預測的情況90％都是錯誤的，難道這個預測就沒有用了嗎？聰明點的人就會反過來想，要是預測生男孩，就可以理解為要生女孩，且不是準確性又是90％。
2．5 多個指標的聯合診斷
指標之間的聯合診斷可分為系列診斷實驗（串聯）和平行診斷實驗（并聯），具體用什么聯合方法，依據專業而定。有的疾病，如果需要早期診斷，早診斷對預后影響巨大的，采用并聯，如急性心肌梗死。有的疾病強調特異性的，比如SLE，可以采用串聯，提高特異性。說簡單點：串聯就是所有指標陽性才算陽性，并聯就是只要有一個指標陽性就算陽性。
當然，幾乎所有的疾病，都是越早診斷越好，診斷越準確越好，有時很難劃分清楚二者界限，除了少數疾病。因此，從謹慎的角度出發，研究者可以同時列出串聯模式和并聯模式，供讀者自己選擇。
國內部分論文，在使用指標聯合診斷時，要不不交待聯合方式，要不就是串并聯混亂使用，讓讀者無從理解。
實際上，根據常識可以推斷，兩個指標不管是串聯還是并聯，提高敏感性就會降低特異性。串聯時多個指標共同陽性才算診斷成立，因此提高了特異性，同時降低了敏感性，并聯時只要有一個指標陽性，診斷就成立，提高了敏感性，降低了特異性。多個指標聯合診斷是不可能出現敏感性和特異性同時升高的情況的。也就是說聯合診斷是，如果敏感性較任何一個指標高（至少相等），那說明作者用的是并聯，特異性就應該較任何一個參與聯合的單一指標低；反之，如果聯合診斷后特異性較任何一個指標高（至少相等），那說明作者用的是串聯，敏感性就應該較任何一個參與聯合的單一指標低；國內部分論文，在聯合診斷后，居然出現指標敏感性和特異性同步升高的情況，是不符合邏輯的，說輕點就是計算錯誤，說重點就是―――
同時，指標之間的聯合是一個點與點的聯合，是兩個cut－off的聯合，不存在AUC這一個指標，AUC是在指標變化的時候產生的曲線面積，指標已經固定某值，何來AUC。國內部分論文在聯合時又冒出個聯合AUC，也屬無稽之談。
有的文章甚至拋開ROC曲線，使用參考范圍上限作為診斷界值，實屬不理解ROC分析所致。
2．6 站在臨床的角度，客觀評價ROC分析
從理論上講，多數情況下，多個指標的聯合有助于提高疾病診斷的準確性，但是我們應該意識到，多個指標聯合，會增加病人的經濟負擔，在診斷效力相似的情況下，肯定優先選擇少量廉價的指標診斷。同時，一個指標，要成功運用于臨床，必然要綜合其各方面優缺點的，比如，是否易于檢測，是否穩定，是否廉價，是否及時等。國內多指標聯合診斷的ROC分析論文，多忽視臨床需要，盲目推薦多個指標的聯合診斷，脫離臨床實際，削弱了文章的使用推廣價值。因此在下結論推薦診斷指標，或者指標組合時，因充分考慮以上因素，慎重推薦。
2．7 理智對待ROC分析
ROC分析雖然綜合了敏感性和特異性，客觀評價了指標的診斷效力，但是也有自身的缺陷，比如：有的時候特別注重對疾病特異性的診斷，比如AIDS的確診，假如發現某定量指標對診斷AIDS有幫助，這時切不可用ROC分析，應該結合臨床實際。注重研究特異性為100％的情況，不要過多地考慮敏感性。同時，部分疾病，其診斷對實驗室指標依賴性不強，很多指標變化只是疾病作為的結果，也不宜使用ROC分析，因為實驗室指標還面臨來自影像學，病理學，病史，物理檢查的挑戰，在實驗室指標不具備優勢的情況下，不要盲目采用ROC分析。如從理論上講，WBC計數可以用于診斷創傷，但是創傷的診斷絕對不依賴于WBC，因為其診斷主要靠病史。且不要鬧笑話，采用ROC分析，分析WBC在創傷診斷中的作用。